Rationale Therapie mit den hämatopoetischen Wachstumsfakoren G-CSF und GM-CSF

Einleitung
Blutzellen stammen von den pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark ab. Über verschiedene Differenzierungsstufen entstehen vielfältige Zellarten wie Erythrozyten, Thrombozyten, Granulozyten, Monozyten, natürliche Killerzellen, T- und B-Lymphozyten und Plasmazellen. Die Bildung sämtlicher Blutzellen wird über verschiedene hämatopoetische Wachstumsfaktoren reguliert.
Die Wachstumsfaktoren steigern die Proliferation bestimmter Zellen der Hämatopoese und in vielen Fällen auch die Funktion der reifen Endzellen. Viele dieser Faktoren sind biologisch untersucht und können gentechnologisch, d.h. rekombinant hergestellt werden. Sie entsprechen dann meist vollständig oder nahezu vollständig den humanen Molekülen. Einige dieser Faktoren können in großer Menge produziert und für die Therapie verwendet werden. Derzeit sind der Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (G-CSF), der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierende Faktor (GM-CSF) und Erythropoetin (EPO) verfügbar und für die Behandlung zugelassen. Weitere Wachstumsfaktoren, wie der Stammzellfaktor (SCF), Thrombopoetin, und die Interleukine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-11 und IL-12 werden klinisch geprüft.

Prinzip der Therapie mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
Eine der wichtigsten Aufgaben der weißen Blutzellen ist die körpereigene Abwehr. Diese und die Blutbildung werden durch die Therapie bei bösartigen Erkrankungen häufig beeinträchtigt. Zytostatika, Strahlentherapie und immunsuppressive Therapie greifen an unterschiedlichen Stellen in die Zellneubildung oder die Funktion der Blutzellen ein. Daraus resultieren entsprechende Defizite, wie z.B. Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie mit entsprechenden klinischen Konsequenzen der erhöhten Infektanfälligkeit und verstärkten Blutungsneigung. Diese Symptome können umso ausgeprägter sein, je intensiver die vorangegangene Therapie war und je ausgeprägter die vorbestehende Knochenmarkinsuffizienz durch die maligne Grundkrankheit selbst ist. Dementsprechend gibt es unterschiedliche Risikokategorien für die beschriebenen klinischen Probleme.
Bei einem Mangel an Granulozyten, reagiert der Organismus mit einem Anstieg der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, wie z.B. G-CSF. Trotzdem können in dieser Situation therapeutisch zugeführte Wachstumsfaktoren (G-CSF oder GM-CSF) die Proliferation der Granulopoese verstärken und ihre Regeneration beschleunigen.

Empfehlungen für die klinische Anwendung
Die Wirkung der hämatopoetischen Zytokine auf Blutzellbildung und Funktion der ausgereiften Zellen ergibt eine Reihe von potentiellen klinischen Anwendungsmöglichkeiten. (1-5)

In Abhängigkeit von der Ursache der Neutropenie kann die Indikation für die Verwendung von Wachstumsfaktoren differenziert festgelegt werden, wie dies von der Armerican Society of Clinical Oncology und in Deutschland durch verschiedene Gruppen von Experten erfolgt ist, zuletzt durch den Arbeitskreis Supportivmaßnahmen in der Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft (1,5-7).
Diese Empfehlungen können nach klinischer Beurteilung und individuellem Bedarf des Patienten modifiziert werden. Bei bisher nicht zugelassenen Indikationen müssen potentieller Nutzen und Risiken sorgfältig gegeneinander abgewogen und die Vorschriften des Arzneimittelgesetzes eingehalten werden.

Begründung für die Verwendung von G-CSF oder GM-CSF bei Neutropenie
Die Neutropenie nach einer zytostatischen Chemotherapie geht mit einem kontinuierlich steigenden Risiko einer schweren Infektion einher (8). Tritt während der Neutropenie eine Infektion auf, besteht ein signifikant höheres Risiko des letalen Ausgangs, wenn die Granulozyten nicht ansteigen. Bei Leukämie- oder Lymphompatienten mit mikrobiologisch nachgewiesener Infektion und weniger als 1000 Granulozyten pro µl beträgt das Risiko des tödlichen Verlaufes 20,5%, wenn die Granulozyten nicht ansteigen oder noch weiter abfallen. Bei steigenden Granulozyten nach Beginn der Infektion beträgt die Rate an Todesfällen 7.0% (p <0.001), (9). Bei soliden Tumoren trifft dies nur zu, wenn die Neutropenie länger dauert, d.h. über 10 Tage, entsprechend der Hochrisikodefinition für unerklärtes Fieber bei Neutropenie (10).

Indikationen für hämatopoetische Wachstumsfaktoren

I. Reduktion von Morbidität und Mortalität durch Neutropenie

Primäre prophylaktische Therapie
Die wichtigste Indikation von G-CSF oder GM-CSF ist die Verminderung der chemotherapie-induzierten Neutropenie und Verkürzung der Neutropeniedauer. Eine allgemein akzeptierte Definition der noch tolerablen Neutropenie ist der Wert von 500 Neutrophilen pro µl. Jedoch besteht bereits ein erhöhtes Infektionsrisiko mit Neutrophilen, die zwischen 500 und 1000/µl liegen (11). Es müssen auch individuelle Risikofaktoren berücksichtigt werden. (s.Tabelle 1) (12).

Tabelle 1: Risikofaktoren für Infektionen bei Neutropenie

Risikofaktor	gering	hoch
Grund- krankheit	solider Tumor	akute Leukämie, hochmalignes Lymphom; chronisch lymphatische Leukämie mit Antikörpermangel
Alter	<60 Jahre	>60 Jahre
Tumorlast	klein	groß
Komorbidität	mäßig	ausgeprägt
Allgemein- zustand	gut	reduziert
Chemotherapie- zyklus	Folgezyklus	1. Zyklus
Zyklus- intervalle	>4-5 Wochen, und vollständige Erholung der Hämatopoese	<4 Wochen
Zytostatika- dosis pro Zyklus	standard	hoch
Art der Zytostatika	gering myelotoxisch	stark myelotoxisch
Regime	Monotherapie	Kombinations- therapie
Schleimhaut- toxizität	gering	hoch
Postoperative Wundheilungs- störungen	keine	Sekundärheilung
Krankeitsstatus	Primärtherapie	Rezidivtherapie
Therapieziel	palliativ ohne Lebensverlängerung	kurativ, adjuvant, palliativ mit Lebensver- längerung
Individuelle Faktoren: Pharmakokinetik der Zytostatika, Knochenmarkreserve (z.B. bei Seminom höhere Toxizität), stationäre versus ambulante Behandlung, Kompetenz der behandelnden Ärzte, weitere zelluläre Immundefekte (B und T Zellen), Prognose, kumulative Toxizität, Begleittherapie u.a.

Ausmaß und Dauer der Neutropenie werden durch die Grundkrankheit bestimmt und die verwendete Chemotherapie, die sich nach der Biologie des behandelten Tumorleidens richtet. Erfahrungen, die mit G-CSF oder GM-CSF bei einer bestimmten malignen Erkrankung gewonnen wurden, können nur dann auf andere Erkrankungen übertragen werden, wenn Dosisintensität und Grundkrankheit vergleichbar sind. Es sind daher kontrollierte klinische Studien für die wichtigen malignen Erkrankungen und Chemotherapieregime wünschenswert.
Bei 211 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde in einer multizentrischen, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit G-CSF gezeigt, daß die Rate an Infektionen reduziert werden kann (13). Nach Abschluß der zytostatischen Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid wurden 230µg G-CSF/m² täglich als subkutane Injektion über 14 Tage gegeben. Dadurch konnte die Rate an Infektionen, die sich während der Neutropenie (<500/µl) mit Fieber >38,1°C manifestierten, signifikant reduziert werden. Dieser Effekt war im ersten Chemotherapiezyklus am ausgeprägtesten, wobei die Häufigkeit der febrilen Neutropenie von 57% auf 28% (p <0,001) zurückging. Die Dauer der febrilen Neutropenie wurde durch G-CSF ebenfalls signifikant verkürzt.
Mit GM-CSF konnten ähnliche Effekte auf die Reduktion der Neutropeniedauer und der Anzahl der Infektionen erzielt werden (14).
In weiteren Studien wurde neben der Frage der beschleunigten Granulozytenregeneration nach Chemotherapie auch der Einfluß auf Fieber Infektionsrate, neutropenie-assoziierter Mukositiden, Antibiotikaverbrauch und Hospitalisierung untersucht. Wenn das Risiko der febrilen Neutropenie mindestens bei 40% lag, dann gibt es gute Daten, die einen signifikanten und relevanten Effekt der Prophylaxe mit den Wachstumsfaktoren zeigen (15-26).

Studien bei Kindern nach intensiver Chemotherapie mit akuter lymphoblastischer Leukämie zeigten keinen Unterschied in der Rate der Hospitalisierung, krankheitsfreiem Überleben oder der Abnahme schwerer Infektionen. Allerdings verkürzte G-CSF die Dauer der Hospitalisierung von 10 auf 6 Tage und halbierte die Anzahl der dokumentierten Infektionen (22).
Es ist daher immer noch umstritten, ob G-CSF prophylaktisch gegeben werden soll. Wenn die Dauer der Hospitalisierung verkürzt und die Lebensqualität ohne zusätzliche Kosten verbessert werden soll, dann sollten Wachstumsfaktoren verwendet werden (22,27). Wenn hingegen das leukämiefreie Überleben verlängert werden soll, dann sind Wachstumsfaktoren nicht hilfreich (5,22).
In randomisierten klinischen Studien mit koloniestimulierenden Faktoren konnte die Inzidenz der febrilen Neutropenie halbiert werden, wenn die erwartete Inzidenz der febrilen Neutropenie größer als 40% war (7,28). Daher kann die prophylaktische Verwendung von Wachstumsfaktoren auf diese Patienten limitiert werden.

Afebrile neutropenische Patienten
In einer G-CSF Therapiestudie mit ambulanten Patienten konnte die chemotherapieinduzierte afebrile Neutropenie von weniger als 500/µl von 4 auf 2 Tage reduziert werden, ohne relevanten Unterschied bei Inzidenz von Infektionen oder Notwendigkeit des Krankenhausaufenthaltes (29). Im Unterschied zu den oben zitierten Studien wurde G-CSF erst verwendet, wenn die Neutropenie vorlag.
Es ist daher immer noch umstritten, ob G-CSF therapeutsich gegeben werden soll. Als Routinetherapie ist dies bei afebrilen Patienten nicht erforderlich (7).

II: Mobilisation von hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut

G-CSF und GM-CSF mobilisieren in therapeutischen Dosierungen Stammzellen und Vorläuferzellen aller Blutzellreihen aus dem Knochenmark in das periphere Blut ("periphere Blut-Progenitor oder Stammzellen: PBPC") . Dadurch werden diese Stammzellen für die Sammlung (Leukapherese) in großen Mengen zugänglich, die dann für die Transplantation verwendet werden können. Obwohl diese Indikation nicht primär geplant war, stellte sie sich als eine sehr effektive Methode heraus, um allogene und autologe Stammzellen für die Transplantation zu gewinnen (30,31,31-37).

Klassifikation der Anwendungsempfehlungen

Die Indikationen für G-CSF oder GM-CSF können in 5 Kategorien klassifiziert werden (s. Tabelle 2), abhängig von der Notwendigkeit ihrer Anwendung. Diese Indikationen sind in Tabelle 3 (s.u.) zusammengefaßt. Die jeweiligen Erkrankungen und ihre Therapiemodalität können den entsprechenden Kategorien zugeordnet werden.

Tabelle 2: Klassifikation der möglichen Therapieindikationen von G-CSF oder GM-CSF, basierend auf den Empfehlungen 1994 (1).

Klasse	Indikationen zur Verwendung von G-CSF oder GM-CSF
I	Eindeutige Indikation; allgemein akzeptiert, als nützlich und effektiv gewertet; Anwendung empfohlen.
II	Mögliche Indikation; Wirksamkeit noch nicht ausreichend belegt und noch uneinheitliche Bewertung.
III	Daten sprechen eher für Nutzen und Wirksamkeit.
IV	Durch Daten nicht ausreichend belegt, kann hilfreich sein und ist wahrscheinlich nicht nachteilig.
V	Keine Indikation, kann nachteilig sein.

Tabelle 3: Indikationen zur Therapie mit G-CSF oder GM-CSF und entsprechende Klassifikation, aus (1).

Klasse I: Eindeutige Indikation Mobilisation hämatopoetischer Progenitor- und Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut (autolog und allogen) Schwere chronische Neutropenie (NP): idiopathische NP; mit Stoffwechseldefekten assoziierte NP, NP bei M. Gaucher, NP bei schweren kombinierten Immundefekten, kongenitale oder zyklische NP ohne Chromosomenaberrationen (G-CSF). Klasse II: Akzeptable Indikation Initiale Prophylaxe nach intensiver myelotoxischer zytostatischer Chemotherapie: Erwartete Neutropeniedauer <500 Neutrophile/µl von mindestens sieben Tagen. Nach myeloablativer Therapie und allogener oder autologer Knochenmarktransplantation Aplastische Anämie Neutropenie bei: Felty-Syndrom und bei T-gamma lymphoproliferativem Syndrom, Haarzelleukämie HIV-Infektion: Medikamentös-bedingte Neutropenie, z.B. Azidothymidin (AZT), Ganciclovir und andere. Nach myeloablativer Therapie und autologer oder allogener Transplantation von peripheren Blutstamm-zellen. Klasse III: Möglicherweise sinnvolle Indikation Initiale Prophylaxe nach mäßig myelotoxischer zytostatischer Chemotherapie: Erwartete Neutropeniedauer <500 Neutrophile/µl von 5-7 Tagen und Vorliegen von Risikofaktoren (Tabelle 2), erwartetes Risiko der febrilen Neutropenie über 40%. Sekundäre Prophylaxe nach zytostatischer Chemotherapie, wenn nach dem ersten Kurs eine Neutropenie (<500/µl) länger als 5 Tage aufgetreten ist. Therapie der Neutropenie nach Strahlentherapie Autoimmunneutropenie Neutropenie beim myelodysplastischen Syndrom (nicht prophylaktisch). Klasse IV: Theoretische, nicht ausreichend untersuchte Indikationen Dosiserhöhung der zytostatischen Chemotherapie ohne Stammzelltransplantation Prophylaxe der Neutropenie während der Strahlentherapie Chronische primär HIV-assoziierte Neutropenie Infektionen ohne Neutropenie Schwere nicht-neutropenische Infektion, z.B. in der Frühphase oder Prophylaxe der Sepsis Schwere Infektionen in der Chirurgie: Wundheilungsstörungen, Verbrennungspatienten. Stimulation myeloischer Blasten vor zytostatischer Chemotherapie Frühgeborene mit Sepsisrisiko Rezidivierende Infektionen bei Risikopatienten Klasse V: Keine Indikation Erwarteter tiefster Neutrophilenwert (Nadir) nach Chemotherapie >500/µl. GM-CSF bei schwerer kongenitaler oder zyklischer Neutropenie

Initiale Prophylaxe der chemotherapie-induzierten Neutropenie

Die Patientenkollektive können nach der Intensität der zytostatischen Chemotherapie unterschieden werden.

Intensive myelotoxische Chemotherapie (Klasse II)
G-CSF oder GM-CSF sollten nach intensiver zytostatischer Chemotherapie mit einer erwarteten längeren Neutropeniedauer (weniger als 500 Neutrophile pro µl) von mindestens 7 Tagen gegeben werden. Dies gilt bei hoch malignem Lymphom, akuter myeloischer Leukämie (s.u.), akuter lymphoblastischer Leukämie, Plasmozytom, kleinzelligem Bronchialkarzinom. Nur bei intensiver Therapie oder reduzierter Knochenmarkreserve gilt dies auch für Hodenkarzinom, Sarkom, Mammakarzinom, Blasenkarzinom, Ovarialkarzinom.

Mäßig myelotoxische Chemotherapie (Klasse III)
Bei einer relativ kurzen Neutropeniedauer von 5-7 Tagen kann nach den bisherigen Erfahrungen mit G-CSF oder GM-CSF die Neutropenie um 2-3 Tage verkürzt werden. Es ist nicht sicher, ob diese Verkürzung klinisch relevant ist. Allerdings ist zu bedenken, daß möglicherweise die Dauer des Krankenhausaufenthaltes verkürzt werden kann. Im günstigsten Falle könnte eine zytostatische Chemotherapie ambulant erfolgen und ein Krankenhausaufenthalt vermieden werden. Bei Vorliegen von Risikofaktoren (s. Tabelle 1 oben) ist eine Prophylaxe zu erwägen.

Sekundäre Prophylaxe nach zytostatischer Chemotherapie (Klasse II)

Durch Risikofaktoren kann das Ausmaß einer zytostatikainduzierten Neutropenie individuell sehr stark variieren. Wenn eine unerwartete Neutropenie (<500/µl) nach dem ersten von mehreren geplanten Kursen einer Chemotherapie aufgetreten ist, kann eine Prophylaxe mit G-CSF oder GM-CSF nach den folgenden Chemotherapiekursen durchgeführt werden.
Dies gilt insbesondere bei der Standardchemotherapie von Mammakarzinomen, Bronchialkarzinomen, Hodentumoren, Ovarialkarzinomen, Sarkomen und Blasenkarzinomen. Allerdings ist zu bedenken, daß die neutropenieassoziierte Morbidität nach dem ersten Chemotherapiekurs oft am höchsten ist.

Therapie der chemotherapieinduzierten febrilen Neutropenie mit G-CSF oder GM-CSF

Mikrobiologisch oder klinisch dokumentierte Infektionen: Klasse III

Fieber ohne nachgewiesene Ursache: Klasse III

In einer kontrollierten Studie wurde untersucht, ob G-CSF die Infektionsdauer und Neutropeniedauer beeinflussen kann, wenn man erst bei Auftreten von neutropenischem Fieber behandelt (38). Die Neutropeniedauer (<500/µl) und die Tage mit neutropenischen Fieber konnten signifikant von 4,3 auf 3,3 Tage bzw. von 6,3 auf 4,8 Tage reduziert werden. Diese Unterschiede sind klinisch kaum relevant. Der positive Effekt war stärker ausgeprägt bei Patienten mit solidem Tumor, d.h. bei weniger aggressiven Therapien im Vergleich zu malignem Lymphom oder akuter lymphoblastischer Leukämie. Außerdem konnte eher ein positiver Effekt bei mikrobiologisch oder klinisch nachgewiesener Infektion nachgewiesen werden als bei Fieber als einzigem Zeichen einer möglichen Infektion. Der Effekt wurde eher bei Patienten mit kurzer Neutropenie und einem geringen Infektionsrisiko beobachtet, dies wurde auch in einer weiteren Studie bestätigt (39). Wenn allerdings weitere Aspekte wie die Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes und der Therapiedauer mit Antibiotika betrachtet werden, dann kann zumindest bei Kindern ein positiver Effekt von G-CSF nachgewiesen werden (39).

Der therapeutische Stellenwert von G-CSF und auch GM-CSF muß bei nachgewiesener Infektion und chemotherapieinduzierter Neutropenie daher noch weiter untersucht werden. Außerdem sollten chronisch neutropenische Patienten wie z.B. mit chronischer lymphatischer Leukämie gesondert analysiert werden.

Therapie der Neutropenie bei Strahlentherapie (Klasse III)

Das Knochenmark stellt nur in seltenen Fällen das dosislimitierende Organ für eine Strahlentherapie dar. Zudem besteht eine strahleninduzierte Zytopenie meist nur vorübergehend (40) Dennoch kann es sinnvoll sein, durch supportive Gaben von Wachstumsfaktoren Therapieunterbrechungen zu vermeiden (41,42).

Ist eine Neutropenie durch eine Radiotherapie verursacht, führt die interventionelle Gabe von G-CSF häufig zu einem raschen Anstieg der neutrophilen Granulozyten (43-47). Die prophylaktische Gabe von G-CSF im Rahmen der Strahlentherapie hat sich allerdings nicht durchgesetzt (48,49). Eine interventionelle Gabe von G-CSF scheint daher auszureichen (44-47).

Insgesamt ist die Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wegen strahlentherapiebedingter Neutropenien gut verträglich. Unter G-CSF-oder GM-CSF-Gabe kann allerdings eine radiogen induzierte Thrombozytopenie in den Vordergrund treten. Auch ist über eine weitere Verringerung der neutrophilen Granulozyten unter Mediastinalbestrahlung und gleichzeitiger G-CSF-Gabe berichtet worden (44,50). us diesem Grunde wird eine Mediastinalbestrahlung als Kontraindikation gegen eine gleichzeitige G-CSF-Gabe angesehe n(1,6,7,28). Anderweitige schwere Nebenwirkungen wurden unter G-CSF-Gabe während der fraktionierten Strahlentherapie nicht beobachtet.

Da die bisherigen Erfahrungen noch limitiert sind, sollte eine Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren während einer fraktionierten Strahlentherapie lediglich in klinischen Studien erfolgen. Betreffend der Indikationen und der Interventionslevels sind - insbesondere bei Kombination von Strahlen- und Chemotherapie - weitere Phase-II-Studien erforderlich

Aplastische Anämie (Klasse II)

Bei der aplastischen Anämie ist das Knochenmark hypoplastisch mit einem Mangel an hämatopoetischen Progenitorzellen. In einigen Studien konnte bei mittelschwerer aplastischer Anämie gezeigt werden, daß G-CSF oder GM-CSF die Granulozytenzahl erhöhen können. Dieser Effekt ist jedoch nur passager. Bei ausgeprägter Neutropenie ist keine Wirkung zu erwarten. Es gibt jedoch Berichte, daß G-CSF oder GM-CSF nach der üblichen Immunsuppression mit Cyclosporin A, Antilymphozytenserum und Prednisolon die Granulopoese und auch andere Zellreihen stimulieren können.

Zur Zeit können G-CSF und GM-CSF als Therapieversuch bis zur Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation oder Immunsuppression empfohlen werden. Die prophylaktische Gabe mit der Intention die Granulozytenzahl zu erhöhen, sollte nur bei Granulozyten unter 500 /µl erfolgen.

Akute Agranulozytose (Klasse I)

In schweren Fällen mit Verminderung oder Fehlen der Vorstufen der Granulopoese im Knochenmark kann diese Erkrankung wie die Neutropenie nach Chemotherapie ausgeprägte und lebensbedrohliche Infektionen zur Folge haben. Der Therapieversuch mit G-CSF oder GM-CSF ist daher indiziert.

Myeloische Erkrankungen

G-CSF und GM-CSF sind Wachstumsfaktoren der myeloischen Zellen, die über entsprechende Rezeptoren verfügen. Die malignen myeloischen Zellen bei akuter myeloischer Leukämie (AML), chronisch myeloischer Leukämie (CML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS) verfügen ebenfalls über diese Rezeptoren. Sie proliferieren in vitro mit G-CSF und GM-CSF und können zur Differenzierung angeregt werden. G-CSF und GM-CSF könnten daher auch zur möglichen Ausdifferenzierung der Blasten oder zur Sensibilisierung der Blasten gegenüber Chemotherapeutika durch Anregung des Zellzyklus angewendet werden. Als möglicher negativer Effekt muß die unkontrollierbare Stimulation maligner Blasten bedacht werden.

Akute myeloische Leukämie

Infektionsprophylaxe: Klasse II.

Stimulation der Blasten vor Chemotherapie: Klasse IV.

Es gibt eine Reihe von klinischen Studien, die zeigen, daß G-CSF oder GM-CSF bei der Therapie der AML ohne erhöhtes Risiko der Blastenstimulation eingesetzt werden können (23,51). Bisher gibt es keine überzeugenden Daten, die einen klinisch vorteilhaften Effekt der Blastenmobilisation mit GM-CSF vor oder während einer zytostatischer Chemotherapie belegen. Mit G-CSF konnte auch nach der AML-Therapie die Rate an schweren Infektionen deutlich reduziert werden. Mit GM-CSF konnte bei 55-70 Jahre alten AML-Patienten die Rate schwerer Infektionen signifikant vermindert, der Anteil der Vollremission erhöht und die mediane Überlebenszeit verlängert werden (52). Nach allogener Knochenmarktransplantation kann bei einem AML-Rezidiv bei einigen Patienten mit G-CSF allein eine erneute Remission erzielt werden (53).

G-CSF oder GM-CSF haben keinen negativen Einfluß auf die Krankheit, wie durch verschiedene prospektive randomisierte Studien gezeigt wurde. Nur in zwei Studien mit G-CSF (54,55) und einer Studie mit GM-CSF (52) konnte die Prognose der AML-Patienten verbessert werden, während die Mehrzahl der Studien keinen positiven Einfluß auf den Krankheitsverlauf hatte (51,56-58). Insgesamt gesehen können G-CSF oder GM-CSF oder GM-CSF bei AML risikolos verwendet werden.

Chronische myeloische Leukämie:

Infektionsprophylaxe: Klasse II.

Stammzellmobilisation: Klasse II

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung, charaktrisiert durch einen Zellklon mit einer typischen reziproken Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22, dem sogenannten "Philadelphia"-Chromosom. Dieser Zellklon kann durch myelosuppressive Chemotherapie vermindert werden. Wenn G-CSF während der Neutropenie nach der Chemotherapie verwendet wird, können hämatopoetische Stammzellen mobilisiert werden, die Philadelphia-Chromosom-negativ sind. Diese Stammzellen können mit Leukapherese gesammelt und für die autologe Transplantation nach myeloablativer Chemotherapie verwendet werden (59-62).

Myelodysplastisches Syndrom (Klasse III)

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß bei 90% der Patienten nach Gabe von G-CSF oder GM-CSF die neutrophilen Granulozyten anstiegen. Allerdings vermehrten sich die myeloischen Blasten ebenfalls bei 10-25% der Patienten. Die neutropeniebedingte Frühmortalität nach aggressiver Chemotherapie konnte mit einer G-CSF-Prophylaxe vermindert werden (63-68).

Erhöhung der Dosisintensität der zytostatischen Chemotherapie (Klasse IV)

Bei vielen bösartigen Erkrankungen besteht in vitro eine steile Kurve der Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen Zytostatika und Effekt auf die Zielzellen, wie z.B. bei malignem Lymphom, akuter Leukämie, Hodentumor, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom oder kleinzelligem Bronchialkarzinom (69,70). Es ist ein Ziel der zytostatischen Chemotherapie, diesen Effekt auszunutzen und Tumorzellen möglichst vollständig zu eliminieren. Häufig wird die Zytostatikadosierung durch die Nebenwirkung der Knochenmarkinsuffizienz limitiert. Durch die Verwendung von G-CSF und GM-CSF nach Chemotherapie könnte trotz einer höheren Zytostatikadosierung die Neutropeniedauer auf noch tolerable Werte limitiert werden. Bei einigen Erkrankungen könnte dann möglicherweise eine bessere Ansprechquote und höhere Heilungsrate erzielt werden. Insbesondere in der Primärtherapie und bei minimaler residualer Erkrankung könnte dieser Ansatz zu verbesserten Therapieergebnissen bei chemotherapiesensiblen Tumoren führen. Allerdings nimmt mit der Dosierung die Toxizität auf andere Organsysteme zu, normalerweise auf Thrombozytopoese, Erythropoese, Immunsystem, Schleimhäute des Oropharynx und Gastrointestinaltraktes, Haut, Leber, Lunge, Nieren, Herz und andere Organe. Diese Toxizität wird durch G-CSF oder GM-CSF nicht vermindert. Das Konzept der intensivierten konventionellen zytostatischen Chemotherapie ohne Stammzellersatz darf daher nur in sorgfältig geplanten Studien von erfahrenen Hämatologen und Onkologen geprüft werden. Es können folgende Aspekte dieses Konzepts untersucht werden:

a) kürzere Intervalle zwischen den Therapiezyklen
b) Erhöhung der Dosisintensität pro Therapiezyklus
c) Kombination aus a) und b).

Bisher ist die Effektivität dieser Methoden nur in einigen Studien gezeigt worden (71,72). Insbesondere beim Non-Hodgkin-Lymphom, M.Hodgkín (73,74) und kleinzelligen Bronchialkarzinom (75,76)werden höhere Ansprechraten und verlängerte Überlebenszeiten berichtet, wenn höhere Dosisintensitäten erreicht wurden.

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nach hochdosierter myeloablativer Therapie

Klassifikation

Mobilisation von peripheren Blut-Progenitorzellen mit G-CSF oder GM-CSF: Klasse I.

Stimulation der Myelopoese mit G-CSF oder GM-CSF nach Transplantation von PBPC: Klasse II

Im Gegensatz zur intensivierten konventionellen zytotoxischen Therapie ist diese hochdosierte Therapie so myelotoxisch, daß ohne Ersatz der hämatopoetischen Knochenmarkstammzellen die hämatopoetische Regeneration unwahrscheinlich ist oder erst nach mehreren Monaten zu erwarten wäre, d.h. diese Therapie ist "myeloablativ". Neben der Myeloablation besteht meist auch eine ausgeprägte systemische Toxizität. Diese Therapie wird daher auch myeloablative toxische Therapie genannt. Sie kann nur durchgeführt werden, wenn autologe oder allogene Stammzellen der Hämatopoese aus Knochenmark oder Blut zur Regeneration der Hämatopoese und des Immunsystems eingesetzt werden. Wenn allogene Stammzellen übertragen werden, muß durch die myeloablative Therapie auch das Immunsystem des Empfängers ausgelöscht werden, damit die transplantierten Zellen nicht abgestoßen werden und anwachsen können (Konditionierung).

Allogene Stammzelltransplantation

Die Mortalität innerhalb der ersten 100 Tage nach der Transplantation beträgt 5%-20% und hängt vom Alter des Patienten, Krankheitsstatus und Art der Konditionierung ab. Die frühe Morbidität und Mortalität sind bedingt durch Komplikationen während der 2- bis 4- wöchigen Panzytopeniephase nach Transplantation. Die Stimulation der hämatopoetischen Regeneration mit G-CSF und GM-CSF wurde daher nach der Knochenmarktransplantation (KMT) sehr früh in Studien untersucht.

G-CSF: Nach allogener Knochenmarktransplantation reduzierte G-CSF signifikant die Neutropenie-Dauer unter 500/µl von 19-21 Tagen auf 15-16 Tage (77-79). Die Inzidenz der akuten Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) wurde nicht beeinflußt, doch nahm die Rate der chronischen GVHD ab (80).

GM-CSF: Die Neutropeniedauer und Anzahl an Infektionen konnten mit GM-CSF nur in einigen Studien reduziert werden. Jedoch wurde GM-CSF teilweise nur 14 Tage, d.h. wahrscheinlich für zu kurze Zeit gegeben. Die Inzidenz der Graft versus Host Reaktion wurde nicht beeinflußt. Der theoretisch mögliche Effekt auf die Regeneration der Thrombozyto- und Erythrozytopoese wurde nicht beobachtet. Die möglichen Nebenwirkungen (Fieber, Capillary Leak-Syndrom) können differentialdiagnostische Probleme zur Sepsis und Graft versus Host Reaktion bereiten

Autologe Stammzelltransplantation

Im Anschluß an eine hochdosierte myeloablative Therapie und autologer Stammzellen aus dem Knochenmark regeneriert die Hämatopoese nach 2-4 Wochen. Die Phase der Panzytopenie ist durch eine hohe Rate an fieberhaften Episoden, Bakteriämien, Pilzinfektionen und klinisch dokumentierte Infektionen gekennzeichnet. Bei einem kleinen, aber bedeutsamen Anteil der Patienten verlaufen diese Infektionen tödlich. G-CSF und GM-CSF können nach der autologen KMT die Regeneration der Myelopoese signifikant beschleunigen.

G-CSF: Mit G-CSF konnte die Dauer der Neutropenie unter 500/µl auf weniger als 14 Tage reduziert werden. Die Häufigkeit der febrilen Neutropenie wurde nicht vermindert, jedoch die Anzahl der Tage mit Fieber und Antibiotikatherapie (81,82). Die Dauer des Krankenhausaufenthaltes kann signifikant verkürzt werden.

GM-CSF: Die biologische Wirkung von GM-CSF wurde in mehreren, darunter auch placebo-kontrollierten Studien belegt (83). Die Dauer der Neutropenie wurde signifikant verkürzt und die Anzahl der bakteriellen oder nachgewiesenen Infektionen in einigen Studien vermindert.

Mobilisation hämatopoetischer Progenitorzellen aus peripherem Blut

Die Blutstammzellen werden durch ihr Wachstumsverhalten in der Knochenmarkkultur und die Expression des CD34-Antigens charakterisiert. Mit der Verwendung von G-CSF und GM-CSF konnte gezeigt werden, daß die myeloischen und andere Progenitorzellen im Blut deutlich ansteigen (84). Darunter sind auch die pluripotenten Stammzellen der Hämatopoese. Diese Zellen werden unter G-CSF oder GM-CSF aus dem Knochenmark in das Blut mobilisiert. Dies gelingt am besten in der Regenerationsphase nach myelosuppressiver Therapie, jedoch ist eine vorherige Myelosuppression nicht unbedingt erforderlich. Die Mobilisation mit G-CSF nach Chemotherapie ist effektiver als mit GM-CSF (85).

Seit mehreren Jahren werden im Blut zirkulierende Stamm- und Progenitorzellen der Hämatopoese zum Stammzellersatz nach myeloablativer Therapie als Alternative zu autologen Knochenmarkzellen verwendet (86). In einer prospektiven randomisierten Vergleichsstudie mit der autologen KMT führten periphere Progenitorzellen mit G-CSF zu einer rascheren Regeneration von Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten (30).

Heute werden überwiegend allogene PBPC von HLA-identischen Geschwistern oder nicht verwandten Spendern anstelle von Knochenmarkstammzellen transplantiert (87). Für den Spender ist die Mobilisation von Stammzellen mit G-CSF und anschließender Leukapherese weniger belastend als die Knochenmarkentnahme. Die Stammzellen wachsen vollständig an und ersetzen die Hämatopoese und Lymphopoese rascher als Knochenmarkzellen (31,88-90). Mit Stammzellen aus peripherem Blut sind die Ergebnisse nach der allogenen Transplantation signifikant besser, mit schnellerer Regeneration, weniger Toxizität, weniger Rezidiven und einer verbesserten Überlebenswahrscheinlichhkeit (91).

Wenn eine große Menge von T-Zellen im Transplantat vorliegt, entsteht eine höhere Rate chronischer GvHD. Bisher ist jedoch nicht klar, ob diese T-Zellen im Transplantat vermindert oder modifiziert werden sollten (34,88,92)

Nach der Transfusion von PBPC können G-CSF oder GM-CSF die Regeneration der Hämatopoese beschleunigen (93).

Weitere mögliche Indikationen

Erkrankungen die zur Verminderung von Neutrophilen oder Monozyten oder einer Funktionsstörung dieser Zellen führen, können mit G-CSF oder GM-CSF behandelt werden. Dazu zählen seltene Erkrankungen wie die Glykogenspeicherkrankheiten (94,95). Mit der Möglichkeit, große Mengen von Neutrophilen bei Gesunden zu mobilisieren, ist das Interesse an Granulozytentransfusionen bei neutropenischen Infektionen wiedererwacht (96). Eindeutige Ergebnisse liegen noch nicht vor.

Dosierung

Die Dosierungsempfehlungen der Hersteller sind akzeptabel. Es ist empfehlenswert, die Dosis entsprechend der passenden Ampullendosis auf- oder abzurunden, um den Kosten-Nutzeneffekt zu optimieren (7). Es ist auch denkbar, daß eine suffiziente Stimulation der Granulopoese mit niedrigeren Dosierungen erreicht werden kann. Zur optimalen Mobilisation hämatopoetischer Stammzellen in das Blut ohne vorherige Chemotherapie sind höhere Dosen erforderlich sein als zur Stimulation der hämtopoetischen Regeneration (86,97-99).

G-CSF (Filgrastim), Neupogen®:
5 µg/kg pro Tag subkutan oder intravenös
Stammzellmobilisation: 10 µg/kg pro Tag subkutan

G-CSF (Lenograstim), Granocyte®:
(150 µg)/m2 Körperoberfläche pro Tag subkutan oder intravenös
Stammzellmobilisation: 10 µg/kg pro Tag subkutan

GM-CSF, (Molgramostim), Leucomax®:
5-10 µg/kg pro Tag subkutan.

Zeitpunkt des Beginns der Prophylaxe nach Chemotherapie

In den meisten Studien zur Neutropenieprophylaxe beginnt die G-CSF/GM-CSF-Therapie 24h nach dem Ende der Chemotherapie. Es muß noch geprüft werden, ob die Therapieergebnisse gleichwertig sind, wenn die Prophylaxe nicht am ersten, sondern am 4. bis 6. Tag nach Chemotherapieende beginnt. Nach der autologen KMT gibt es Hinweise, daß eine G-CSF Prophylaxe, die erst am 8. Tag nach der Transplantation beginnt, die Dauer der Neutropenie (<500/µl) auf 14 Tage begrenzen kann (100).

Therapiedauer

Nach myelotoxischer Therapie kann die Stimulation der Granulopoese mit G-CSF oder GM-CSF abgesetzt werden, wenn an zwei aufeinanderfolgenden Tagen mindestens 500 Neutrophile/µl erreicht sind und keine schwere Infektion vorliegt. Wenn der Patient an einer Infektion leidet, sollten 1500 Neutrophile/µl erreicht werden, bevor der Wachstumsfaktor abgesetzt wird.

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Adressen der beteiligten Autoren:

Leiter der Arbeitsgruppe hämatopoetische Wachstumsfaktoren und Zytokine
Prof. Dr. med. H. Link (Koordination)
Medizinische Klinik I
Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern
67653 Kaiserslautern
Tel: 0631/203-1260, Fax 0631/203-1548
E-Mail: Hlink@rhrk.uni-kl.de

Priv. Doz. Dr. med. P. Albers
Klinik und Poliklinik für Urologie
Rheinische-Friedrich-Wilhelm Universität
Simund Freud Str. 25
53105 Bonn
Tel: 0228/287-4249 Fax: 0228/287-4285
E-Mail: albers@mailer.meb.uni-bonn.de

Prof. Dr. med. C.F. Hess
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Georg-August-Universität Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Tel: 0551/39-6181 Fax: 0551/39-8840

Priv. Doz. Dr. med. Gunter von Minckwitz
Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main
Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Theodor Stern-Kai 7
60590 Frankfurt/Main
Tel: 069/6301-4033, Fax: 069/6301-7022
E-Mail: Minckwitz@em.uni-frankfurt.de

Prof. Dr. Mohammad Resa Nowrousian
Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung)
Westdeutsches Tumorzentrum
Universitätsklinikum
Hufelandstr.55
45122 Essen
Tel.: 0201/723-3127, Fax: 0201/723-5984
E-Mail: ttu200@sp2.power.uni-essen.de

Priv. Doz. Dr. med. Dr. (CDN) Hans-Joachim Reimers
Klinik Bad Oexen
Oexen 27
3249 Bad Oeynhausen
Tel: 05731/537-0, Fax: 05731/573-739

Prof. Dr. H-J. Schmoll
Klinik für Innere Medizin IV, Martin-Luther Universität Halle
06120 Halle
Tel: 0345/557-2924 Fax: 0345/557-2950
E-Mail: Hans-Joachim.schmoll@medizin.uni-halle.de

Prof. Dr. med. K.Welte
Abteilung Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Medizinische Hochschule Hannover
30623 Hannover
Tel: 0511/532-6710

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